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L’interprétation des résultats d’une recherche d’anticorps anti ovariens (AAO) est soumise à controverse. Il est tentant d’établir une relation de cause à effet lorsqu’une défaillance du fonctionnement ovarien est perceptible cliniquement. Il est plus difficile d’évaluer la signification de tels auto anticorps chez des patientes sans signe clinique de défaillance de l’ovaire, pour lesquelles la recherche des anticorps anti ovariens est effectuée dans le cadre d’une autre maladie auto immune, spécifique d’organe ou non, ou encore dans le contexte d’échecs de tentatives de reproduction. L’interprétation est délicate pour plusieurs raisons: i) les cibles antigéniques potentielles sont multiples dans l’ovaire, ii) le facteur temps peut moduler la réponse immunitaire et les stigmates de l’auto immunité peuvent tre transitoires, iii) la constatation de la concomitance d’auto anticorps et d’un signe clinique ne signifie pas obligatoirement une liaison de cause à effet.

Le but de cette mise au point est de passer en revue la pertinence clinique des AAO à la lumière des cibles antigéniques identifiées à ce jour. In some cases of clinically patent ovarian failure, there seems to be a causal relationship between AOA and the ovarian disease. In patients with various organ specific or systemic autoimmune diseases, or with unexplained, repeated reproductive failure, but otherwise normal ovarian function, it is even more difficult to determine the significance of AOA for several reasons: i) AOA recognize many different antigenic targets in the ovary ii) the antiovarian response may be transient or variable with time iii) the presence of AOA does not imply their aetiopathogenic role in the disease. The present paper reviews the clinical significance of AOA based on their ovarian targets as far as they have been identified until now.

L’ovaire peut tre la cible d’une auto immunité, que celle ci soit isolée ou associée à d’autres manifestations auto immunes, spécifiques d’organes ou non. L’évaluation de cette atteinte auto immune passe, couramment, par une recherche d’anticorps dit anti ovariens (AAO) dans le sérum de la patiente. Chez l’animal, des modèles d’immunisation active avec des extraits ovariens bruts ont démontré l’antigénicité des différents constituants de l’ovaire et l’impact de la réponse immune générée sur son fonctionnement. En clinique humaine, la première description d’AAO sériques a eu lieu chez des patientes atteintes de troubles du cycle et notamment d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) [1Vallotton MB, Forbes AP. Antibodies to cytoplasm of ova. Lancet 1966; 2: 264 5. Toutefois, alors que l’implication des AAO dans cette pathologie reste controversée, que penser de leur signification chez des patientes avec des cycles menstruels normaux et une stérilité, un ou plusieurs échecs d’assistance médicale à la procréation (AMP) ou mme chez des patientes sans signe d’appel gynécologique, mais porteuses d’une autre pathologie auto immune qui a justifié le bilan immunologique ovarien? De tels auto anticorps annoncent ils la défaillance ovarienne? Pour cerner leur impact potentiel, il convient d’en réaliser une caractérisation la plus précise possible. A contrario, la présence de tels auto anticorps ne signifie pas obligatoirement une relation de cause à effet avec la pathologie observée. Le but de cette revue est de faire le point des différentes cibles antigéniques ovariennes identifiées à ce jour et d’analyser leur pertinence clinique. Nous ne discuterons pas dans cet article des anomalies de l’immunité cellulaire car ces explorations n’ont pas encore leur place en pratique courante.

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Les premières techniques de mise en évidence des AAO ont reposé sur l’immunofluorescence indirecte (IFI) sur des coupes de tissu ovarien humain, ou plus souvent animal. Divers facteurs de variabilité sont à l’origine des difficultés d’interprétation des résultats. Le premier de ces facteurs est la source antigénique: origine humaine, porcine, bovine, lapine des tissus utilisés. Le deuxième facteur de variation est le degré de maturité de la gonade qui sert de source antigénique et le moment de son prélèvement dans le cycle menstruel. Enfin, la lecture nécessite un opérateur entrané et la technique n’est pas automatisable. C’est pourquoi les résultats sont souvent contradictoires et la signification clinique des AAO reste controversée.

partir des années90 des techniques immuno enzymatiques (en particulier la technique ELISA) ont été développées permettant une meilleure standardisation des antigènes utilisés, une diversification des panels antigéniques, une utilisation plus parcimonieuse du matériel ovarien, notamment humain, et une automatisation de la lecture d’où une plus grande objectivité et concordance des résultats.

La plupart des études ont été menées dans le cadre de l’IOP, que celle ci soit isolée [2Fenichel P, Sosset C, Barbarino Monnier P, Gobert B, Hieronimus S, Bene MCet al. Prevalence, specificity and significance of ovarian antibodies during spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 2623 8. Ovarian antibodies detected by immobilized antigen immunoassay in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 69 75. Detection of antibodies to ovarian antigens in women with premature ovarian failure. Clin Exp Immunol 1994; 96: 122 8. Identification of ovarian antibodies by immunofluorescence, enzyme linked immunosorbent assay or immunoblotting in premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 2617 22. The prevalence of autoimmune disorders among patients with primary ovarian failure. Am J Reprod Immunol 1983; 4: 63 6. APS I/APECED: the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am2002; 31: 295 320. Avec les techniques ELISA,
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30 à 67% des patientes avec IOP sont porteuses d’AAO sériques contre 0 à 5% des sujets témoins [2Fenichel P, Sosset C, Barbarino Monnier P, Gobert B, Hieronimus S, Bene MCet al. Prevalence, specificity and significance of ovarian antibodies during spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 2623 8. Ovarian antibodies detected by immobilized antigen immunoassay in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 69 75. Detection of antibodies to ovarian antigens in women with premature ovarian failure. Clin Exp Immunol 1994; 96: 122 8. Identification of ovarian antibodies by immunofluorescence, enzyme linked immunosorbent assay or immunoblotting in premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 2617 22. En dehors d’une IOP patente, les AAO ont été recherchés dans différents cadres pathologiques. Chez des adolescentes, des AAO ont été détectés, en association avec des troubles du cycle menstruel tels qu’une aménorrhée, primaire ou secondaire, ou une oligoménorrhée [8Horejsi J, Novakova D, Martinek J. Circulating ovarian autoantibodies and FSH and LH levels in adolescent girls with primary menstrual cycle disorders. J Pediatr Adolesc Gynecol 1996; 9: 74 8. Quelques auteurs ont décrit une relation entre difficultés de conception et auto immunité anti ovarienne alors que la patiente est normalement réglée. Dès 1988, Cameron et al. ont développé le concept de défaillance ovarienne occulte [9Cameron IT, O’Shea FC, Rolland JM, Hughes EG, de Kretser DM, Healy DL. Occult ovarian failure: a syndrome of infertility, regular menses, and elevated follicle stimulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 1190 4. Ces patientes, normalement réglées, consultaient pour stérilité et présentaient des taux de FSH élevés, une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne et différents auto anticorps dont des AAO (4/10 contre 0/11 chez des femmes stériles avec taux normaux de FSH). La notion de défaillance ovarienne infra clinique a été reprise par différentes équipes dans le contexte d’une stérilité inexpliquée, les AAO pouvant apparatre des mois ou des années avant les premiers signes cliniques de défaillance du fonctionnement ovarien [10Ahmed Ebbiary NA, Lenton EA, Salt C, Ward AM, Cooke ID. The significance of elevated basal follicle stimulating hormone in regularly menstruating infertile women. Hum Reprod 1994; 9: 245 52. Ovarian autoimmunity: greater frequency of autoantibodies in premature menopause and unexplained infertility than in the general population. Clin Immunol 1999; 90: 368 74. L’absence de corrélation entre ces auto anticorps et les taux sériques de FSH ou d’inhibine B fait penser que les AAO pourraient constituer des marqueurs indépendants de l’atteinte ovarienne [12Luborsky J, Llanes B, Roussev R, Coulam C. Ovarian antibodies, FSH and inhibin B: independent markers associated with unexplained infertility. Hum Reprod 2000; 15: 1046 51.

Un mécanisme auto immun a été suggéré également dans certains cas de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS). L’hétérogénéité, à la fois dans la définition de ce syndrome et dans les antigènes utilisés pour le dosage des AAO, aboutit à des résultats discordants dans la littérature. Des AAO sériques ont été mis en évidence dans près de 50% des cas dans certaines équipes [13van Gelderen CJ, Gomes dos Santos ML. Polycystic ovarian syndrome. Evidence for an autoimmune mechanism in some cases. J Reprod Med 1993; 38: 381 6. Polycystic ovary syndrome in autoimmune disease. Lancet1999;
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353: 2210.